Emma Collins, uma eminente bióloga marinha, e a sua equipa montaram um laboratório no meio do oceano sobre uma cidade insular no oceano, onde estão a observar a primeira área de acasalamento conhecida como Great White. Infelizmente, os tubarões-touro aprimorados que escaparam no Deep Blue Sea 2 também estão lá com seu próprio objectivo evolutivo: cruzar com os grandes brancos mais rápidos e maiores. O patrono da missão, Richard Lowell, acredita que os Tubarões-Touro contêm a chave para o aprimoramento da inteligência, que ele secretamente pretende vender por grandes lucros. Agora, Emma e a sua equipa estão presas em palafitas em ruínas a meros pés sobre o oceano, presas entre predadores acima e abaixo da água.