Sete anos após ter perdido a esposa, o excêntrico Dr. John Dolittle (Robert Downey Jr.), famoso médico e veterinário da Inglaterra vitoriana, esconde-se atrás dos muros altos da mansão Dolittle, contando apenas com a companhia dos seus animais. Mas quando a jovem rainha (Jessie Buckley) fica gravemente doente, Dolittle é forçado a viajar até uma mítica ilha em busca da cura, recuperando a sua perspicácia e coragem enquanto reencontra velhos adversários e descobre criaturas maravilhosas. Na aventura, o médico é acompanhado por um jovem que se intitula seu aprendiz (Harry Collett) e por um grupo estridente de animais, incluindo um gorila ansioso (voz de Rami Malek), um pato entusiasmado (voz de Octavia Spencer), uma dupla de cinícas avestruzes (Kumail Nanjiani), um urso polar otimista (John Cena) e um papagaio teimoso (Emma Thompson), o mais fiável consultor e confidente de Dolittle.