A série segue a vida de Joe (Saldaña) à medida que vai tentando equilibrar a sua vida profissional e pessoal como a primeira agente da CIA a entrar na guerra contra o terrorismo. O Programa Leoa (Lioness Program) é supervisionado por Kaitlyn Meade (Nicole Kidman) e Donald Westfield (Michael Kelly) e é composto por uma marine raider agressiva chamada Cruz (Laylsla de Oliveira) que irá operar infiltrada com Joe no meio dos grandes influenciadores do terrorismo de Estado, numa tentativa de impedir o próximo 11 de Setembro.